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Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Já explicamos aqui como funciona o sitema serotoninérgico. O nosso objectivo agora é simplesmente farmacológico, no sentido de explicar o mecanismo de ação e a farmacocinética dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

Com esse nome, designamos a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, a fluvoxamina e o citalopram. A fluvoxamina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina antiobsessivo, que por vezes é usado no tratamento da depressão.

Como classe, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina inibem a recaptação pré-sináptica da recaptação da serotonina, e deste modo aumentam a disponibilidade da serotonina sináptica.

Causam efeitos adversos como os antidepressivos tricíclicos, mas apresentam uma tolerabilidade bem maior que estes.

Embora compartilhem o principal mecanismo de ação, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina são estruturalmente distintos, com significativas diferenças no perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A potência da inibição de recaptação da serotonina é variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina.

Farmacocinética dos ISRSs

Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as diferenças entre as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinéticos diversos. Todos os ISRSs apresentam alta ligação proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina
é a única que apresenta metabólito com atividade clínica significativa (inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva.

As concentrações plamáticas de sertralina e citalopram são proporcionais às doses administradas (farmacocinética linear), o que não ocorre com fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocinética não é linear. Estes ISRSs diminuem seu metabolismo por ação inibitória dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos, meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais.Os ISRSs são rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a proteínas plasmáticas, todos (em menor proporção fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligação proteica, aumentando seu nível plasmático. Metabolizados primariamente pelo fígado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporção sertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmático da sertralina aumenta 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição do metabolismo de primeira passagem.

Efeitos colaterais

Em função de sua ação seletiva, apresentam perfil mais tolerável de efeitos colaterais, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados são: gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia), psiquiátricos (agitação, ansiedade, insônia, ciclagem para mania, nervosismo), alterações do sono, fadiga, efeitos neurológicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas.

  • Gastrintestinais: os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior incidência de obstipação intestinal em detrimento de diarréia; por outro lado, alguns estudos sugerem maior incidência de diarréia com a sertralina em relação à fluoxetina, e citalopram.
  • Reações dermatológicas: mais freqüentes com a fluoxetina. Freqüentemente aparecem na forma de urticária, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.
  • Efeitos psiquiátricos: a fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de efeitos colaterais como agitação, insônia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas.
  • Alterações de peso: a sertralina está associada a uma discreta perda de peso no início do tratamento; a fluoxetina parece ser mais potente na inibição do apetite, com maior perda de peso no início do tratamento; a paroxetina, ao contrário, foi associada a ganho de peso, o que também foi relatado com o citalopram.
  • Disfunção sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres; a paroxetina está associada a uma maior incidência desses efeitos colaterais, o que poderia ser explicado por sua potência na inibição da recaptação de serotonina e sua mínima atividade dopaminérgica.
  • Síndrome serotonérgica: A seletividade de ação dos ISRSs, que explica a redução no perfil de efeitos colaterais, pode, por outro lado, aumentar o risco de interação com outras substâncias que afetem a transmissão serotonérgica, levando ao aparecimento de sintomas que são freqüentemente descritos como síndrome serotonérgica.

Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicação por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses terapêuticas de substâncias serotonérgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSs e lítio. Também podem ocorrer na substituição entre substâncias, quando não se observa período de wash-out adequado para a total eliminação da substância. Foram descritos: alterações cognitivas e comportamentais (confusão, hipomania, agitação), do sistema
nervoso autônomo (diarréia, febre, diaforese, efeitos na pressão arterial, náuseas e vômitos) e neuro-musculares (mioclonias, hiperreflexia, incoordenação e tremores).

Sintomas de retirada (descontinuação)

Os sintomas que aparecem na retirada dos ISRSs são clinicamente benignos, podem aparecer dentro de 1 a 10 dias após a retirada da medicação (embora
no caso da fluoxetina possam aparecer várias semanas depois, em função de seu perfil farmacocinético.), e persistir por até 3 semanas. Os sintomas mais freqüentes são tonturas, vertigens, ataxia, sintomas gastrintestinais (náuseas e vômitos), sintomas gripais, distúrbios sensoriais (parestesias), alterações de sono (insônia, sonhos vívidos), e sintomas psíquicos (irritabilidade, agitação, ansiedade). Assim como acontece com outras substâncias psicoativas, estes sintomas podem ser o resultado de alterações adaptativas que mais freqüentemente envolvem o ajustamento de receptores para compensar a atividade farmacológica da droga (efeito rebote). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos níveis plasmáticos dos ISRSs, o que explica sua maior incidência na retirada de paroxetina e fluvoxamina do que durante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrência desses sintomas com a paroxetina pode ser explicada não apenas pelo perfil farmacocinético, mas também por seus efeitos anticolinérgicos.

Assista ao vídeo abaixo para mais detalhes.

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Texto adaptado de Ricardo Alberto Moreno, Doris Hupfeld Moreno e Márcia Britto de Macedo Soares: Psicofarmacologia de antidepressivos, Rev Bras Psiquiatr.

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