Análises de Pós

Tecnologia farmacêutica 3
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A caracterização de pós e grânulos normalmente envolve análise e quantificação de propriedades físico-químicas que são significativas para o uso proposto. Estas propriedades podem ser identificadas como propriedades de partículas ou a granel.

  • As propriedades das partículas referem-se às propriedades ou características de partículas individuais, tais como o seu tamanho, dureza e porosidade.
  • As propriedades em massa referem-se às propriedades ou ao comportamento de uma coleção de partículas, como fluxo e densidade aparente (BD).

A caracterização de pós farmacêuticos envolve análise e quantificação de propriedades de partículas e granel.

Forma e tamanho das partículas

Definição da forma e tamanho das partículas

O tamanho de uma esfera pode ser definido em termos de seu raio ou, mais comumente, diâmetro. O tamanho de um cubo pode ser descrito em termos do comprimento do seu lado ou diagonal. No entanto, como mostrado na Figura 19.1, as partículas podem ter uma gama diversificada de formas, desde a forma da agulha até a poligonal irregular.

Medir quantitativamente e definir o tamanho dessas partículas pode ser um desafio. No entanto, a utilização de pós finamente divididos em operações unitárias farmacêuticas requer uma descrição numérica do tamanho das partículas, de preferência como um único número, para permitir a comparação de diferentes tipos de pó e também de diferentes lotes do mesmo material. Usar uma propriedade unidimensional de uma partícula (como sua área de superfície ou volume) e descrevê-la em termos de uma esfera equivalente permite a descrição de um objeto tridimensional por um único número em relação à propriedade de interesse. O critério de equivalência do tamanho das partículas ao tamanho de uma esfera baseia-se na utilização ou aplicação prevista do pó. Por exemplo, a utilização de um pó para catálise superficial ou a comparação da taxa de dissolução de diferentes lotes exigiria equivalência baseada na superfície da superfície.

Figura 19.1 Exemplos de formas de partículas comumente encontradas para ingredientes farmacêuticos ativos.

As partículas de forma irregular podem ser definidas em termos de dois parâmetros:

  1. Diâmetro de uma esfera equivalente. As tecnologias de processamento de pó, como moagem e granulação, tendem a alterar a forma das partículas em direção ou mais perto de uma forma esférica.
  2. Proporção, que é a relação entre o eixo mais longo e o menor de uma partícula. Seria um para uma esfera e o maior para uma partícula em forma de agulha. A proporção ajuda a definir o desvio de uma forma de uma esfera perfeita.

Muitos métodos de medição do tamanho de partículas comumente usados definem o tamanho de uma partícula em termos do diâmetro de uma esfera equivalente. Existem vários pressupostos e/ou limitações associados a esta descrição. Por exemplo, definir a dimensão das partículas em termos do diâmetro de uma esfera equivalente requer a consideração do critério utilizado para definir a equivalência. Por exemplo, duas partículas podem ser descritas como equivalentes em termos de volume ou área de superfície. Assim, o tamanho de uma partícula pode ser expresso como o diâmetro de

uma esfera de volume ou área de superfície equivalente da partícula a analisar.

Definição da distribuição granulométrica

Os pós são uma coleção de partículas de diferentes tamanhos. Portanto, os pós têm um PSD em vez de um tamanho de partícula única. Um único descritor numérico do PSD de um pó pode ser o tamanho médio das partículas. O diâmetro médio de um conjunto de partículas numa amostra de pó pode ser descrito utilizando a média aritmética ou a média geométrica. Ao usar o diâmetro médio aritmético, a presença de partículas menores e de maior diâmetro pode distorcer o resultado médio calculado em direção ao tamanho das partículas grandes, que podem não ser verdadeiramente representativas do lote. A distribuição de partículas de um pó geralmente segue uma distribuição lognormal unimodal (um pico) (ou seja, quando log de tamanho de partícula é plotado contra a frequência de ocorrência das partículas de cada tamanho – uma distribuição gaussiana ou normal é obtida). Portanto, o diâmetro médio geométrico (GMD) é geralmente preferido para definir o tamanho das partículas de um pó.

O método para definir PSD precisa ter as seguintes propriedades:

  • Ser independente do tipo estatístico de distribuição na amostra, por exemplo, normal ou lognormal.
  • Ser descritivo das características de partículas de interesse para a aplicação pretendida, ou seja, expressar o tamanho das partículas como esferas de área de superfície ou volume equivalentes, dependendo da aplicação. As medidas estatísticas listadas na Tabela 19.1 são frequentemente utilizadas para caracterizar a PSD de uma amostra em pó.

Forma e tamanho desejados das partículas

O tamanho de partícula desejado e a forma de um pó são determinados pelo seu uso nas operações da unidade a jusante. Por exemplo

  • A mistura uniforme de pós é muito facilitada se forem de tamanho equivalente em volume. Portanto, a mistura de dois ou mais pós com tamanho e forma de partículas semelhantes é a mais provável de produzir uma distribuição uniforme de cada material na mistura.
  • A utilização de partículas em dispositivos de inalação exige que as partículas tenham uma velocidade de sedimentação semelhante no ar. O tamanho das partículas, expresso como diâmetro de esferas com taxa de sedimentação equivalente no ar, é chamado de diâmetro aerodinâmico.
  • A área de superfície por unidade de peso ou volume (área de superfície específica) do pó determina a extensão das propriedades físico-químicas de um material que são de origem superficial. Por exemplo, para estruturas de embalagem de cristais que levam à exposição de grupos funcionais na superfície, uma forma polimórfica com maior área de superfície específica é mais provável de mostrar maior intensidade desse fenômeno de superfície do que outra forma polimórfica com menor área de superfície específica. Exemplos dessas propriedades físicas dependentes da superfície do cristal incluem a reatividade química ou a adsorção superficial no estado sólido e a tendência de aderência de um material ao equipamento de processamento de aço inoxidável durante a fabricação farmacêutica.

Notavelmente, a forma esférica oferece a menor área de superfície por unidade de volume ou peso do material.

Fatores que determinam a forma das partículas

A forma das partículas é determinada principalmente pelas propriedades intrínsecas do material e pelo seu processo de fabrico. Por exemplo, os hábitos de cristal de um composto determinam as faces de cristal expostas à superfície do sólido. As interações soluto-solvente durante a cristalização determinam quais faces de um cristal crescem mais rápido do que outras. Em geral, as faces do cristal que interagem mais com o solvente crescem a um ritmo mais lento do que as faces que têm menos interação com o solvente. Assim, a forma cristalina é uma função do solvente utilizado durante a cristalização, e pode-se produzir cristais de forma diferente com a mesma forma cristalina ou polimórfica.

A forma das partículas pode ser alterada após a cristalização. Por exemplo, a moagem de uma substância medicamentosa resulta em cristais menores de forma irregular que estão mais próximos da geometria esférica. Além disso, processos farmacêuticos como granulação, esferonização e secagem por pulverização podem produzir partículas maiores que estão mais próximas da forma esférica.

Técnicas para quantificar a forma e o tamanho das partículas

A dimensão das partículas é normalmente medida utilizando uma ou mais das seguintes técnicas:

  • Análise de peneiramento: Esta é uma técnica convencional que envolve o fracionamento em massa de uma amostra de pó em um conjunto de peneiras, ou malhas de arame, de aberturas de tamanho definido usando vibração mecânica. Várias peneiras de aberturas de tamanho crescente são colocadas umas sobre as outras. Uma amostra de pó é carregada na peneira superior. A vibração mecânica é aplicada para permitir que o pó peneire através de tantas peneiras quanto chegaria a um estado em que as partículas de pó não se movem mais através das aberturas da peneira. A quantidade de pó em cada peneira é pesada e expressa como a fração de tamanho é inferior ao diâmetro de abertura da peneira acima e superior à inferior (na qual o pó foi retido). Assim, a análise de peneira produz uma distribuição de peso de partículas em diferentes frações de peneiramento. Os dados da análise da peneira podem ser usados para comparar graficamente a DSP de duas ou mais amostras, ou usando o diâmetro médio de partículas calculado e/ou a proporção de finos.
  • Análise de difração a laser: A análise de difração a laser é baseada na dependência do tamanho da dispersão da luz laser incidente por partículas na amostra. Uma amostra de pó é dispersa num líquido ou ar insolúvel e é passada através de um feixe de luz laser. A intensidade da luz laser dispersa é registada através de um detetor. O ângulo de dispersão da luz diminui e a intensidade da luz dispersa aumenta com o aumento do tamanho das partículas. A medição da intensidade da luz dispersa num determinado ângulo permite estimar o tamanho da partícula que dispersa a luz. A plotagem cumulativa do tamanho de todas as partículas em uma amostra de pó produz um PSD da amostra.
  • Medição de refletância de feixe focado: A medição in situ do tamanho e distribuição de tamanho de partículas ou gotículas em sistemas dispersos é frequentemente realizada usando medição de refletância de feixe focalizado (FBRM). Esta é uma técnica em linha usada para gerar dados em tempo real durante a síntese química, como a cristalização, e o processamento farmacêutico, como a granulação. Um feixe de laser de rotação rápida é focado na amostra através de uma lente de quartzo em um padrão cônico. A luz laser que encontra uma partícula é refletida de volta para a lente, onde uma fibra ótica coleta a luz e passa para um detetor que quantifica a intensidade. O período de tempo entre o incidente e a luz refletida, a velocidade da lente rotativa e a velocidade da luz laser são usados para calcular o comprimento de uma partícula que passa pelo foco da luz laser. Isso é chamado de comprimento de acordes. A trama coletiva do comprimento dos acordes de várias partículas produz uma distribuição do comprimento dos acordes. Alterações na distribuição do comprimento do acorde durante o processamento são usadas como uma impressão digital da dinâmica do processo.
  • Microscopia: A microscopia permite o exame visual direto de partículas em pó. No entanto, fornece apenas uma imagem bidimensional de uma partícula tridimensional. Embora esta técnica permita versatilidade em relação aos tipos de amostra que podem ser examinados, o processo de preparação da amostra pode introduzir viés na amostra. É uma ferramenta qualitativa para a maioria das aplicações. O software automatizado de análise de imagens é frequentemente usado quando a quantificação é desejada. Estão disponíveis vários instrumentos comerciais que automatizam o processo de recolha e análise de imagens, permitindo o exame de várias centenas ou milhares de partículas numa amostra.
  • Sedimentação: A sedimentação envolve a separação assistida por gravidade ou força centrífuga da fase dispersa do meio de dispersão ao longo do tempo. A diferença de densidade entre a fase dispersa e o meio de dispersão leva à separação de partículas. A sedimentação não é um método preferido para a avaliação do tamanho das partículas e da distribuição do tamanho. É mais comumente usado para a avaliação da qualidade de sistemas coloidais, como suspensões e emulsões, avaliação da funcionalidade de superdesintegrantes, como croscarmelose sódica, e separação de partículas de tamanho extremamente pequeno do meio de dispersão.
  • Deteção delectrozona: Utilizam-se alterações na condutância elétrica através de uma pequena abertura com o fluxo de um fluido contendo partículas em suspensão para estimar o tamanho e o número de partículas no meio de dispersão. A condutância elétrica muda quando uma partícula flui através da abertura, com a mudança na condutância sendo proporcional ao tamanho da partícula. É comumente usado para contar células biológicas e bactérias, usando um contador de coulter.

 

Alteração da forma e tamanho das partículas

A redução do tamanho das partículas do IFA é frequentemente desejada para melhorar as propriedades biofarmacêuticas da forma farmacêutica, tais como a sua dissolução e absorção. O aumento no tamanho das partículas do pó a granel é geralmente desejado para melhorar sua processabilidade, como as propriedades de fluxo. O tamanho das partículas dos pós pode ser diminuído pela cristalização controlada ou moagem (também chamada de cominução) de partículas pré-formadas. O tamanho das partículas pode ser aumentado por aglomeração controlada através da granulação.

As etapas de processamento para alterar o tamanho das partículas invariavelmente também resultam em mudanças na forma das partículas. A moagem de partículas de formato ímpar, como agulhas, tende a reduzir sua proporção e a mudar a forma para dimensões esféricas. A granulação é frequentemente acompanhada por força de cisalhamento e consolidação de partículas em partículas maiores, que tendem a ter uma forma irregular com baixas proporções de aspeto. Tanto a moagem como a granulação tendem a aumentar a esfericidade das partículas.

Área de superfície

Importância da área de superfície

Os fenómenos físico-químicos dependentes da superfície são de importância farmacêutica. Por exemplo

  • A absorção de uma droga a partir de uma forma de dosagem envolve a dissolução da substância medicamentosa no meio de absorção. A taxa de dissolução é proporcional à área de superfície da substância medicamentosa.
  • Os lubrificantes, como o estearato de magnésio, utilizados durante o processamento farmacêutico destinam-se a cobrir a superfície dos grânulos para fornecer lubricidade adequada durante as operações unitárias, tais como comprimidos. Alterações na área de superfície dos grânulos ou do lubrificante podem afetar diretamente a cobertura superficial e a eficácia do lubrificante.
  • A granulação úmida é um fenômeno superficial, envolvendo umectação e aglomeração de partículas. Alterações na área superficial das matérias-primas podem influenciar significativamente a reprodutibilidade da granulação.

Definição da área de superfície

A área de superfície total disponível numa amostra em pó é função tanto do tamanho das partículas como da porosidade. O tamanho das partículas é relativamente mais fácil de medir e comparar entre diferentes pós. A porosidade das partículas refere-se aos canais acessíveis ao solvente cheios de ar no interior das partículas. Assim, a porosidade contribui para a área de superfície das partículas sem afetar o tamanho ou a forma das partículas.

Uma partícula de maior porosidade do mesmo tamanho e forma que uma partícula de menor porosidade terá maior área de superfície. A taxa de desintegração e dissolução do fármaco dos grânulos depende da penetração do meio de dissolução no interior dos grânulos, que é determinada pela porosidade dos grânulos.

Na determinação da área superficial total de uma amostra de pó, é difícil distinguir a área contribuída pela superfície dos grânulos da contribuição da área atribuível à porosidade. Para todos os efeitos práticos, esta distinção é ignorada. Parte-se do princípio de que a área de superfície acessível ao meio penetrante é representativa da área de superfície relevante para as aplicações farmacêuticas do pó.

Quantificação da superfície por adsorção de gás

A área de superfície é normalmente medida pela adsorção de um gás inerte numa superfície sólida. É geralmente expressa como área de superfície específica, que é a área de superfície por unidade de peso do pó.

A adsorção de um gás inerte (o adsorbato) numa superfície sólida (o adsorvente) é impulsionada pelas fracas forças de atração de van der Waals. A taxa e a extensão da adsorção do gás são principalmente impulsionadas pela pressão parcial do gás (P). Em condições isotérmicas (temperatura constante), Freundlich propôs que a massa de gás adsorvido (x) por unidade de massa de adsorvente (m) fosse dada por

x/m = k*P1/n

onde k e n são constantes.

O isoterma de Freundlich considera múltiplas camadas do adsorbato no adsorvente. Langmuir propôs uma equação alternativa para descrever a adsorção de gás na superfície sólida que se baseia na suposição de adsorção de monocamada. O número de sítios ocupados na superfície de um sólido (θ) é dado por:

θ = (k*P) /(1+k*P)

em que,  k = k a /k d, k a  e kd representando as constantes de taxa dos processos de adsorção e dessorção, respectivamente.

Tanto as isotermas de adsorção de Langmuir como de Freundlich explicam a adsorção de gás a baixas pressões, mas não a altas pressões. A formação multicamadas durante a adsorção de gases foi explicada pela equação de Brunauer–Emmett–Teller (BET):

Wtotal = (Wm*C*(P/P0))/((1-P/P0)*(1+C*P/P0 – P/P0))

em que:

P e  P0 são o equilíbrio e a pressão de vapor saturado do adsorbato W total é a quantidade total de gás adsorvido  Wm é a quantidade de gás adsorvido para formar uma monocamada

C é a constante BET que depende do calor de adsorção para a primeira camada (E 1), do calor de adsorção para a segunda e camadas subsequentes ou do calor de liquefação do adsorbato (EL), constante de gás (R) e temperatura absoluta (T) como

C= e(E1-EL)/RT

O isoterma de adsorção BET descreve adequadamente a adsorção física de gases para θ = 0,8 a 2,0. Esta gama abrange a formação da monocamada. A equação BET também pode ser expressa como uma equação linear:

1/(Wtotal(P0/P – 1) = ((C-1)/Wm*C)*(P/P0)+ (1/(Wm*C))

A determinação da área superficial dos pós farmacêuticos é mais frequentemente realizada usando esta equação. A avaliação das interações de ligação de uma droga dissolvida com partículas sólidas em solução é realizada usando isoterma de adsorção de Langmuir. O isoterma de Freundlich é usado para caracterizar os tipos de perfis de adsorção de diferentes sólidos.

Para a determinação da área superficial do pó utilizando o método BET, a adsorção de um gás inerte, como o azoto, é efetuada em condições isotérmicas. Regista-se o número de moles do gás adsorvido (W total) em função da pressão de equilíbrio (P). A utilização da equação BET permite calcular a quantidade de gás que formaria uma monocamada (Wm), o que permite calcular a área de superfície total utilizando a área molecular do gás (azoto, 15,8 A2) e o número de moléculas do Avogadro por mol de substância.

Alteração da área de superfície do pó

A área de superfície específica dos excipientes e substâncias medicamentosas é determinada principalmente pelo seu processo de fabrico, o que afeta a sua PSD e porosidade.

Portanto, fazer alterações em seu processo de fabricação pode alterar a área de superfície das matérias-primas. Por exemplo, o uso de secagem por pulverização em vez de técnicas de evaporação lenta por solvente, como a secagem a tambor, resulta na produção de partículas de maior porosidade. Alterações na forma polimórfica cristalina produzidas como resultado do processo de cristalização, como o solvente usado para cristalização, também podem resultar em alterações na área de superfície específica do material.

Área de superfície altamente específica de APIs é frequentemente desejada para aumentar sua taxa de dissolução das formas de dosagem. Isto é geralmente conseguido através da comunicação ou redução do tamanho das partículas. Além disso, certos excipientes, como o estearato de magnésio, têm uma organização estrutural única do tipo placa das moléculas, de tal forma que a aplicação de cisalhamento e mistura resulta na separação de placas, levando ao aumento da área de superfície.

A redução da área de superfície das partículas é desejada para aplicações onde, por exemplo, é necessária a redução de fenómenos indesejáveis induzidos pela superfície. Por exemplo, a aderência do material em pó ao equipamento de processamento de aço inoxidável durante o fabrico farmacêutico é função das características superficiais dos IFA. Portanto, a redução na superfície das APIs por unidade de peso em pó pode minimizar ou mitigar esse risco de processamento. Isto é comumente alcançado pela diminuição da carga de fármacos na formulação e granulação dos IFA com baixa proporção de partículas finas.

Densidade e porosidade

Significância da determinação da densidade

A densidade de pós e grânulos desempenha um papel importante no processamento farmacêutico. Por exemplo, o manuseio e processamento de pós farmacêuticos muitas vezes exigem a mistura da droga com excipientes. A droga deve ser uniformemente misturada para a forma de dosagem para ter uma quantidade uniforme de droga entre diferentes unidades de dosagem. O fluxo adequado de um pó e a uniformidade da mistura de dois ou mais pós são significativamente afetados pela densidade do pó. A mistura uniforme geralmente requer que os pós tenham densidade semelhante. A mistura de pós cujas partículas têm densidade significativamente diferente pode não conseguir uma mistura uniforme.

Definição da densidade do pó

A densidade de pós e grânulos é definida pela sua técnica de medição e aplicação ao processamento da seguinte forma:

  • Densidade aparente: BD representa a massa combinada de muitas partículas frouxamente embaladas de uma amostra de pó dividida pelo volume total que ocupam. Este volume total reflete o volume interparticulado (volume vazio) e intraparticulado (porosidade da partícula) ocupado pelo ar, além do volume ocupado pelo(s) componente(s) sólido(s) da partícula. A BD é importante para considerações de manuseio de materiais porque mede diretamente o volume que uma determinada massa de pó ocuparia sob condições não perturbadas.
  • Densidade batida: A densidade batida (TD) representa o volume sedimentado ou embalado de uma dada massa de partículas sob taxa e extensão de agitação bem definidas. Por exemplo, um cilindro de medição contendo uma determinada massa de pó pode ser tocado manual ou instrumentalmente numa superfície sólida a uma taxa fixa e a uma distância da superfície, para um número fixo de torneiras, para causar a consolidação da amostra. A TD é então determinada dividindo a massa combinada da amostra consolidada pelo volume total que ocupa.

A TD permite determinar a extensão da consolidação do pó que pode ser esperada em condições de manipulação de rotina e vibração do equipamento durante a fabricação farmacêutica. Isto é referido como o índice de compressibilidade ou índice de Carr (IC) do pó. É definido em termos de um pó BD e TD como

IC = (TD-BD)/BD

Assim, o IC representa a proporção do volume a granel que se consolida sob estresse vibracional e de manuseio rotineiro. Além disso, um parâmetro que define a relação entre volume consolidado e volume a granel, a razão de Hausner (HR), é definido como:

HR=TD/BD

Essas proporções ajudam a comparar o grau relativo de consolidação e as características de fluxo estimadas de diferentes pós.

  • Densidade verdadeira: A densidade verdadeira refere-se à densidade da fase sólida das partículas. Exclui a contribuição de volume de ambos os espaços inter e intraparticulados. Portanto, a densidade real de um pó é independente da porosidade do pó, compactação e pré-tratamento da amostra. A densidade real é importante para entender, por exemplo, a fração sólida de um comprimido — que representa a proporção do volume total que é ocupada pela massa sólida.

Métodos para quantificar a densidade e porosidade do pó

As densidades de pó a granel e exploradas são estimadas usando um cilindro volumétrico simples. Os compêndios, como a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), padronizaram o equipamento e o processo para a medição das densidades a granel e batidas, e também para o pré-tratamento da amostra antes do carregamento no cilindro de medição. Esta harmonização do procedimento de ensaio ajuda a reduzir a variabilidade devido ao manuseamento de materiais e a outros parâmetros subjetivos que podem diferir entre o pessoal e os laboratórios.

A verdadeira densidade de um pó pode ser determinada pelo seguinte:

  • Medição volumétrica usando o princípio de Arquimedes e a lei de Boyle usando um instrumento chamado picnometria de hélio. Este método baseia-se na penetração de um gás inerte no interior de uma câmara de volume conhecido que contém a amostra de pó a temperatura e pressão constantes. A estimativa da quantidade real de gás penetrado em relação ao esperado com base na lei do gás ideal, conforme mencionado na equação a seguir, permite o cálculo do volume ocupado pela massa sólida e, assim, a determinação da porosidade total da amostra.

PV = nRT

em que:

P é a pressão

V é o volume

n é a toupeira do gás

R é a constante de gás

T é a temperatura

A amostra de pó é colocada dentro de uma câmara de volume definido, que é então enchida e esvaziada com um volume definido de um gás inerte, como o hélio. As pressões observadas durante o enchimento e esvaziamento da câmara de amostra com o gás inerte permitem calcular o volume de fase sólida da amostra.

Estes cálculos baseiam-se no princípio de Arquimedes de que o deslocamento do fluido pela fase sólida das partículas é proporcional ao volume da fase sólida. A lei de Boyle que descreve a proporcionalidade inversa da pressão e do volume de um gás a uma temperatura constante permite a determinação do volume ocupado pelo gás na câmara de amostragem em função da sua pressão. Este método é comumente usado para a determinação da densidade real de pós e grânulos.

Medição de massa utilizando a equação de Washburn (porosimetria de intrusão de mercúrio). O volume total dos poros numa massa definida de pó pode ser estimado pela penetração de mercúrio, um líquido não humedecido (ângulo de contacto elevado), no interior da amostra sob pressão aplicada externamente. Nesta técnica, a amostra é colocada numa câmara selada de volume conhecido. O mercúrio é preenchido na câmara sob vácuo para ocupar todos os espaços interparticulados (facilmente acessíveis, em torno da amostra). Segue-se a entrada forçada de mercúrio no interior dos poros das partículas por aplicação de pressão externa. A quantidade total de mercúrio penetrado no interior dos poros é determinada em função da pressão. A equação de washburn, que descreve a penetração capilar de um líquido em função da sua viscosidade e tensão superficial, é utilizada para estimar o diâmetro dos poros às pressões utilizadas. Um gráfico de pressão aplicado contra o volume de mercúrio penetrado na amostra permite o cálculo do volume ou tamanho dos poros em função do volume penetrado – o que permite calcular não apenas a porosidade penetrável total, mas também a porosidade em função do diâmetro dos poros.

A porosimetria por intrusão de mercúrio é comumente usada para a comparação da porosidade do grânulo entre diferentes amostras, pois representa a porção penetrável no fluido da porosidade total.

Alteração da densidade e porosidade do pó

O controlo da densidade de partículas é importante para garantir a uniformidade da mistura de dois ou mais pós. Pós com diferenças significativas na densidade de partículas tendem a segregar durante o processamento. Além disso, a densidade de partículas influencia o fluxo de pó. A mudança do volume do pó ou TD é frequentemente necessária para alcançar as propriedades de fluxo desejadas. Por exemplo, um pó de muito baixa densidade pode não fluir bem. A densidade de partículas pode ser alterada durante várias operações de unidades farmacêuticas.

A verdadeira densidade e porosidade das partículas são determinadas pelas características intrínsecas ou inerentes a um material, que podem ser influenciadas pelo processo de fabrico do material. Por exemplo, a forma polimórfica cristalina do API determina a proximidade do empacotamento molecular e o tamanho da célula na rede cristalina, o que afeta a densidade das partículas. No caso dos excipientes, estão por vezes disponíveis comercialmente diferentes graus de densidade.

Por exemplo, Avicel PH 101 (FMC Corp.) e Avicel PH 301 têm a mesma PSD, mas densidade de partículas significativamente diferente. A densidade de partículas pode ser alterada por mudanças no processo de fabricação, como secagem por pulverização versus secagem por tambor para a preparação de matérias-primas, a quantidade de água e cisalhamento usada durante a granulação úmida ou a pressão aplicada nos rolos durante a compactação do rolo. Técnicas de granulação como compactação de rolos ou granulação úmida levam à consolidação de partículas induzida por cisalhamento, além da ligação e aglomeração de partículas finas.

O alto índice de compressibilidade (IC) ou FC de um pó também pode levar a problemas de fluxo, atribuíveis à consolidação e densificação do leito de pó em uma região localizada do equipamento de processamento, como o bico de saída de um funil. Este problema pode ser resolvido reduzindo a TD do pó. As características de consolidação e, portanto, o TD, de um leito de pó dependem principalmente da PSD do pó. Portanto, reduzir a propagação do PSD por granulação e redução de finos pode reduzir o IC ou HR de um pó.

Fluxo

A fluidez de um pó refere-se à sua taxa de passagem, massa por unidade de tempo, através de uma abertura de determinadas dimensões. A fluidez pode ser avaliada e expressa quer como a abertura de poros mais baixa de um funil, através da qual um pó pode fluir bem, quer como a taxa de fluxo de um pó através de uma abertura de poros definida de um funil.

Importância da fluidez dos pós

A fluidez de um pó é fundamental para a maioria das operações da unidade farmacêutica. Por exemplo, um fluxo adequado é importante para garantir

  • Homogeneidade da mistura e mistura durante a mistura de dois ou mais pós.
  • Controle adequado da variação de peso da forma farmacêutica durante as operações da unidade de enchimento de comprimidos e cápsulas.
  • Uniformidade da compactação do rolo do pó.
  • Transferência de pós entre diferentes operações unitárias através de caixotes.
Fatores que influenciam o fluxo de pós

O fluxo de pó é influenciado principalmente pela forma, tamanho, densidade e distribuição de tamanho das partículas. Por exemplo

  • A alta proporção e a irregularidade da forma das partículas podem impedir o fluxo suave de partículas. Os cristais em forma de agulha têm um fluxo mais fraco em comparação com as partículas em forma de esfera.
  • A mistura de pó com uma grande proporção de finos pode levar a problemas de fluxo decorrentes da maior tendência para a consolidação da mistura de pó. Alta proporção de finos pode levar à consolidação localizada do leito de pó, levando à estagnação, em um sistema que requer fluxo de massa do pó, como um funil.
  • Para uma dada densidade de partículas, o tamanho das partículas é o principal determinante da força gravitacional e inercial sobre as partículas. Portanto, um leito de pó composto por partículas muito finas, mesmo que elas possam possuir uma distribuição de tamanho estreita, tende a ter problemas de fluxo em comparação com um leito de pó semelhante de partículas grosseiras.

Além disso, as características superficiais dos pós, como carga eletrostática e rugosidade superficial, podem aumentar a coesão entre partículas, resultando em problemas de fluxo.

Quantificação do fluxo de pó

Os métodos para a quantificação do fluxo de pó são projetados para simular as condições de fabricação em grande escala. Um ensaio de caudal típico consiste em passar uma massa predeterminada de pó através de uma pequena tremonha, ou funil, com uma abertura de diâmetro conhecido e quantificar o tempo que o pó demora a atravessar a abertura com ou sem

qualquer agitação do leito de pó no funil. O fluxo de pó é normalmente expresso em unidades de peso/tempo, por exemplo, g/s. Vários equipamentos disponíveis comercialmente, por exemplo, o Erweka powder flow tester (Erweka GmbH, Alemanha), utilizam este princípio. Uma limitação dessas técnicas é a necessidade de adesão rigorosa ao protocolo experimental para todas as amostras de pó cujo fluxo precisa ser comparado.

Uma técnica mais confiável, embora indireta, que permite a comparação do fluxo de pó, independentemente do tamanho da amostra ou do equipamento de teste, é a medição do ângulo de repouso. O ângulo de repouso é o ângulo da inclinação de um cone de pó, a partir da base horizontal, quando o pó é feito para cair sobre uma superfície horizontal em um fluxo uniforme e deixado assentar sem ser perturbado.

A facilidade de partículas deslizando umas sobre as outras é uma função cumulativa complexa de tamanho de partícula, densidade, forma de partícula e PSD. O menor ângulo de repouso é indicativo da facilidade de deslizamento de partículas entre si e interpretado para indicar melhores características de fluxo do pó.

Manipulação das propriedades de fluxo de pós

Alterar o tamanho e a forma das partículas pode alterar as propriedades de fluxo de um pó ou mistura de pó. Um pó grosseiro com baixa PSD e proporção tende a fluir melhor. Problemas de fluxo atribuíveis às características de consolidação do pó, por exemplo, TD elevado, podem ser alterados pela alteração da densidade do pó.

Além disso, os problemas de fluxo que surgem da carga eletrostática ou da natureza coesa das partículas muitas vezes requerem modificação superficial das partículas. Por exemplo, o uso de lubrificante, como estearato de magnésio, pode alterar as características superficiais do pó, formando uma camada hidrofóbica na superfície das partículas.

Compactabilidade

Na fabricação das formas farmacêuticas mais comuns, comprimidos e cápsulas, pós e grânulos são compactados em massas sólidas de uma determinada unidade de dosagem. Este processo de compactação envolve a aplicação de pressão sobre uma quantidade fixa do pó dentro de uma matriz usando perfurações de aço inoxidável. A capacidade de um pó para formar um compacto na aplicação de pressão é importante para a capacidade de fabricar comprimidos.

Compressibilidade, compactabilidade e tabletabilidade

Como ilustrado na Figura 19.2, a capacidade de um pó formar um compacto na aplicação de pressão pode ser definida em termos de três parâmetros:

  • A compressibilidade é definida como a capacidade do material de reduzir o volume sob pressão aplicada e pode ser medida plotando a porosidade do comprimido em função da pressão de compressão. A porosidade do comprimido é medida pela fração sólida do compacto.
  • A compactabilidade representa a capacidade do material de produzir comprimidos com resistência suficiente sob o efeito da densificação. A compactabilidade pode ser medida traçando a resistência mecânica do compacto (resistência à tração) em função da sua porosidade.
  • A pastelabilidade é a capacidade do material em pó de ser transformado em comprimidos de uma dosagem especificada sob pressão de compactação. A tabletabilidade é medida traçando a resistência mecânica do compacto (resistência à tração) em função da pressão de compactação utilizada.

Figura 19.2 Uma ilustração da inter-relação entre os conceitos de compactibilidade, compressibilidade e tabletabilidade.

Importância da compactabilidade

A capacidade de uma mistura de pó para formar um compacto forte e fisicamente estável depende de suas características de adesão interpartículas, e do equilíbrio da deformação plástica e recuperação elástica sob estresse mecânico. A deformação plástica refere-se à capacidade de uma mistura de pó de deformar permanentemente sob pressão. A recuperação elástica, por outro lado, representa a expansão percentual do compacto de seu estado mais consolidado sob pressão.

Sob estresse compressivo, as partículas de pó podem manter seu tamanho, mas apenas deformar em forma (deformação plástica, por exemplo, celulose microcristalina) ou podem se quebrar em várias partículas menores (fratura frágil, por exemplo, fosfato de cálcio dibásico). Tal comportamento do material pode afetar a ligação entre diferentes componentes do pó e afetar a adesão da mistura de pó.

Por exemplo, partículas de pó lubrificadas – onde a superfície foi revestida com estearato de magnésio hidrofóbico – mostram melhor ligação interpartículas para materiais que exibem fratura frágil devido à quebra de partículas e exposição de novas superfícies não revestidas após compressão em comparação com os materiais que sofrem deformação plástica.

Misturas de pó que mostram alta recuperação elástica ou falta de ligação adesiva com outros componentes do pó tendem a formar compactos fisicamente instáveis.

Tais compactos tendem a mostrar problemas como tampamento e laminação dos comprimidos. Capping refere-se à quebra e separação de uma camada de comprimido perto da borda, enquanto laminação refere-se à quebra no meio.

Determinação das características de compactação

Durante o desenvolvimento farmacêutico, a compactabilidade de uma mistura de pó é estimada usando equipamentos simulados de comprimidos, como simulador de prensa de comprimidos PressterR ou um simulador de compactação. Estes equipamentos aplicam uma pressão de compressão bem definida e controlada dentro de um período de tempo definido sobre as misturas de pó. Eles permitem o estudo das características de compactação de uma mistura de pó sob uma gama de pressões de compressão, tempos de permanência (duração do tempo durante o qual a mistura é submetida à pressão de compressão) e velocidades de compactação (velocidade de compactação do pó determinada pela velocidade do movimento de perfuração durante a compressão).

Fatores que afetam a compactabilidade

A compactabilidade de um pó é uma função do seu comportamento mecânico intrínseco, como deformação plástica ou fratura frágil, e interações superficiais com outras partículas de pó. A compactabilidade de um pó também pode ser afetada pelo tamanho das partículas e pelo teor de umidade, que atuam impactando a embalagem de partículas e as interações interpartículas, respectivamente. Em operações farmacêuticas, geralmente misturas de pó são usadas para comprimidos.

As operações da unidade farmacêutica, como a granulação e o uso de excipientes na forma de dosagem podem ajustar as características de compactação de uma mistura de pó. A compactabilidade de uma mistura é resultado do comportamento de compactação de seus componentes individuais, que pode ser influenciado pela alteração da composição da mistura.

Uniformidade de conteúdo

O pó ou granulação usado em farmácia ou indústria farmacêutica é comumente uma mistura de dois ou mais componentes distintos. O desempenho adequado da mistura de pó em diferentes fases de fabrico ou utilização depende da uniformidade da distribuição dos diferentes materiais componentes ao longo do pó.

Importância da mistura uniforme

Pretende-se uma distribuição uniforme de cada componente numa mistura de pó, a fim de assegurar uma subdivisão uniforme dos componentes individuais quando a mistura em pó é subdividida. Por exemplo, a compressão de grânulos de um medicamento combinado, contendo duas drogas diferentes, requer uma boa uniformidade de conteúdo de ambas as drogas na granulação para que cada comprimido tenha ambas as drogas no nível de dose desejado.

A distribuição uniforme dos componentes também é crítica para os excipientes usados na fabricação do medicamento. Por exemplo, o estearato de magnésio como lubrificante pode funcionar eficazmente apenas quando está uniformemente distribuído por toda a granulação. Qualquer falta de distribuição de uniformidade do estearato de magnésio pode levar à superlubrificação e sublubrificação de porções da granulação, o que pode levar a potenciais problemas de dissolução e processabilidade da droga, respectivamente.

Fatores que afetam a uniformidade da mistura

A uniformidade da mistura de dois ou mais componentes é afetada pela semelhança das características das partículas dos componentes. Componentes com tamanho, forma, densidade e distribuição de tamanho de partículas semelhantes tendem a produzir misturas de pó uniformes. A uniformidade do conteúdo de uma droga em uma forma de dosagem é geralmente boa se a carga da droga na forma de dosagem é alta (por exemplo, 50%  w / w ou mais do peso da forma de dosagem é atribuível ao peso da droga) e as partículas da droga exibem bom fluxo, têm uma forma que é próxima da esférica, e possuem densidade que é comparável a outros ingredientes usados na forma de dosagem.

Além disso, a escolha do equipamento de mistura e do protocolo de mistura pode afetar a uniformidade do conteúdo. Por exemplo

  • Um liquidificador em forma de V tende a produzir melhor mistura do que um liquidificador de lixo.
  • Em termos do protocolo de mistura, os componentes menores (menor quantidade) da mistura em pó são frequentemente ensanduichados entre os componentes principais, controlando a sequência de adição dos componentes ao liquidificador. Isto é particularmente importante para excipientes críticos que têm tendência para segregar, como o estearato de magnésio.
  • Os componentes que têm características atípicas de partículas, como o BD muito baixo do dióxido de silício coloidal, são frequentemente pré-misturados com uma pequena quantidade de outro componente antes da adição ao liquidificador.
  • O tempo de mistura desempenha um papel fundamental. Embora seja necessário um período mínimo de tempo para alcançar a uniformidade de conteúdo desejada, a mistura prolongada não resulta necessariamente numa melhor uniformidade do conteúdo. Na verdade

a mistura prolongada pode comprometer a uniformidade. Portanto, o tempo ideal de mistura é cuidadosamente determinado e controlado. A uniformidade de uma mistura de pó pode ficar comprometida após a mistura, como durante o armazenamento e manuseio de pós. Por exemplo, a vibração nos compartimentos de armazenamento devido ao funcionamento de equipamentos de grande escala pode levar à segregação de uma mistura uniforme de componentes, especialmente se eles diferirem em

tamanho e/ou densidade das partículas. A segregação também pode acontecer durante a transferência de material. Por exemplo, o fluxo de uma mistura de pó através do funil de uma câmara fechada pode resultar em um fluxo de ar em contracorrente, que pode fluidificar parcialmente o pó levando à segregação com base em diferenças no potencial de fluidização de partículas de diferentes componentes.

Avaliação da uniformidade de conteúdo

A uniformidade do conteúdo dos IFA no produto acabado é um critério importante para garantir a consistência da dose administrada ao paciente. A USP e outros compêndios definem o critério de aceitação para determinar a uniformidade do conteúdo. Este critério baseia-se em considerações de probabilidade estatística e baseia-se no requisito de que a potência de cada unidade de dosagem individual deve estar dentro de um determinado intervalo, não podendo mais do que um determinado número de unidades de dosagem exceder um intervalo mais restrito.

Para garantir a uniformidade do conteúdo do IFA no produto farmacêutico acabado, a fabricação farmacêutica também normalmente testa a uniformidade de conteúdo da mistura de pó no final de certas operações unitárias, como mistura e granulação. Estes podem também fornecer orientações prospetivas para ajustar os parâmetros operacionais dessas operações unitárias. O teste de uniformidade de conteúdo em pós e grânulos normalmente envolve a amostragem de uma quantidade fixa do pó de vários locais diferentes e predefinidos no recipiente de armazenamento ou equipamento de processo e testá-los para o conteúdo dos APIs. Os critérios de aceitação para a uniformidade do conteúdo nestas amostras em pó são normalmente os mesmos que os critérios de compêndio para produtos acabados de medicamentos.

Abordar questões de não uniformidade de conteúdo

A seleção do processo de fabricação apropriado e seus parâmetros desempenha um papel fundamental na garantia de boa uniformidade de conteúdo da droga na forma de dosagem final. Por exemplo, processos de granulação úmida ou granulação seca à base de compactação de rolos podem melhorar a uniformidade da distribuição de drogas propensas à segregação, como devido à baixa carga de drogas ou à forma ou densidade atípica de partículas. A granulação adiciona uma etapa de mistura adicional e leva à agregação de partículas de drogas com as de excipientes, alterando assim o tamanho e a forma das partículas. A seleção de carga de drogas na forma de dosagem também desempenha um papel fundamental. Quanto maior a carga de drogas, menores as chances de segregação da droga.

Problemas de uniformidade de conteúdo decorrentes da segregação em misturas de pó também podem ser abordados por considerações de engenharia no projeto e operação de equipamentos de grande escala. Estas incluem as operações de manuseamento que minimizam a vibração no equipamento e as transferências de materiais. Por exemplo, os processos convencionais de fabricação de comprimidos envolviam a preparação das misturas de pó para compressão e seu armazenamento em tambores, que eram então transferidos para caixas para carregamento na prensa de comprimidos para compressão. No processo redesenhado, a mistura de pó é preparada em um recipiente modificado que pode ser usado na prensa de comprimidos, minimizando assim duas operações de transferência. Outro exemplo de redesenho do equipamento é projetar uma ventilação para entrada de ar em processos fechados de transferência de pó para minimizar a fluidização do pó.

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