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Sistema complemento: ativação, regulação e distúrbios

O sistema complemento (SC) é o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. O SC é constituído por um conjunto de proteínas, que podem estar solúveis no plasma ou expressas na membrana celular. Este sistema é ativado por pelo menos dois mecanismos ou vias: clássica e alternativa (Iturry-Yamamoto e Portinho, 2001).

Nos mamíferos, o SC tem um papel importante nos mecanismos de defesa inatos e adquiridos.

A maioria dos efeitos biologicamente significantes do sistema complemento é mediada pelo terceiro componente (C3) e pelos componentes terminais (C5 a 9). Para desempenhar suas funções inflamatórias e de defesa do hospedeiro, C3 e C5 a 9 devem primeiramente ser ativados. (entenda o significado das letras na figura abaixo ou na primeira referência citada no final da pág.).

Ativação e ação do sistema complemento

Para que o SC exerça as suas funções, deve ser ativado, originando assim uma série de fragmentos com diferentes características e funções especificas. Entretanto, têm sido reconhecidas duas vias de ativação do complemento, que foram denominadas de clássica e alternativa.

A via clássica é ativada por complexos antígeno-anticorpo, ou partículas revestidas de anticorpo; enquanto a via alternativa é ativada por mecanismos independentes de anticorpos, em geral por interação com componentes da superfície bacteriana.

Vias de ativação do sistema complemento

Entretanto, ambas as vias formam C3 convertase, que faz a clivagem (quebra) do componente C3 do complemento, uma proteína-chave comum a ambas as vias.

As duas vias procedem, então, de modo idêntico, ligando componentes de ação tardia para formar um
complexo (C5 a 9) de ataque a membranas, que resulta em lise da célula-alvo.

Uma vez ativado, o complemento funciona aumentando as defesas antimicrobianas de várias maneiras. O complemento facilita a fagocitose ( é um processo em que moléculas sólidas e grandes são capturadas e digeridas pela célula) através de proteínas chamadas de opsoninas, que revestem os microrganismos invasores, fazendo-os suscetíveis a envolvimento e destruição pelos neutrófilos e macrófagos.

O complexo de ataque a membranas derivado do complemento insere-se na membrana de um organismo-alvo, levando a aumento da permeabilidade e lise subsequente da célula.

Ação indireta do sistema complemento

O complemento também age indiretamente, através da produção de substâncias que têm quimiotactismo (propriedade química que certas células ou certos organismos têm de serem atraídos ou repelidos por outros organismos ou células) para leucócitos, e da promoção da resposta inflamatória.

Distúrbios e consequências

Os distúrbios hereditários do complemento estão associados a um risco aumentado de infecção bacteriana. Portanto, as infecções específicas vistas em pacientes com deficiências do complemento relacionam-se com as funções biológicas do componente ausente.

Por exemplo, os pacientes com deficiência de C3, ou de um componente de qualquer das duas vias, necessário para ativação do C3, tipicamente têm aumento da suscetibilidade a infecções com bactérias encapsuladas, como S. pneumoniae e Haemophilus influenzae.

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Em contrapartida, os pacientes com deficiências de C5 a 9 têm resistência normal a bactérias encapsuladas, porque a opsonização mediada por C3b está intacta.

*Opsonização, em imunologia, é o processo que consiste em fixar opsoninas, e.g. imunoglobulinas, em epítopes do antígeno, permitindo a fagocitose (leia mais em wikipédia).

Esses pacientes, entretanto, são suscetíveis de forma incomum a infecções potencialmente fatais por N. meningitidis e N. gonorrhoeae, porque são incapazes de formar um complexo de ataque a membranas, e, portanto, não podem provocar a lise da membrana celular da Neisseria.

As doenças geradas por deficiência do sistema complemento podem ser mais comuns entre pacientes com certas infeções. Por exemplo, cerca de 15% dos pacientes com infecções meningocócicas sistêmicas têm uma deficiência hereditária de um componente terminal do complemento.

Regulação da Ativação da Cascata do Sistema complemento

Uma ativação descontrolada do complemento pode levar à formação do complexo lítico de membrana (CLM), que destrói células no próprio tecido e a uma formação excessiva de mediadores da inflamação.

Isso normalmente não acontece porque a ativação é regulada por diferentes proteínas do plasma; e outras ligadas à membrana celular com funções específicas, mantendo um controle rigoroso da ativação.

Além disso, as C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7 manifestam uma capacidade apenas transitória para a ligação à superfície-alvo. Então, o complemento de dada espécie é ineficiente para causar a lise de células autólogas.

Graças a esses mecanismos de regulação existe um delicado equilíbrio entre a ativação e a inibição da cascata do SC, o que previne a lesão de células e tecidos próprios, mas permite a destruição efetiva de organismos estranhos.

Conluindo

O SC é uma cascata protéica com função importante na defesa humoral inespecífica. Para um funcionamento normal do mesmo, todos os componentes da cascata devem estar presentes em níveis plasmáticos normais e com uma função fisiológica adequada.

Por outro lado, as deficiências congênitas (primárias) ou adquiridas (secundárias) de proteínas de ativação da cascata do SC predispõem a doenças autoimunes ou infecciosas específicas, em sua maioria por bactérias piogênicas de agressividade considerável, como, por exemplo, o meningococo. As deficiências de proteínas de regulação estão implicadas também em doenças do tipo auto-imunes, como é o caso do angioedema e da hemoglobinúria paroxística noturna.

Fontes

  • Iturry-Yamamoto G.R., Portinho C.P.. Sistema complemento: ativação, regulação e deficiências congênitas e adquiridas. Rev. Assoc. Med. Bras. [Internet]. 2001 Mar [cited 2020 Dec 14] ; 47( 1 ): 41-51. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302001000100029&lng=en. https://doi.org/10.1590/S0104-42302001000100029.
  • McPhee, Stephen J. Fisiopatologia da doença [recurso eletrônico] : uma introdução à Medicina Clínica / Stephen J. McPhee, William F. Ganong. – 5. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : AMGH, 2011.
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