Toxicinética: absorção cutânea e inalatória

Com este artigo pretendemos mostrar como é feita a absorção cutânea e inalatória dos agentes tóxicos. Iremos começar com a absorção cutânea.

Absorção Cutânea

A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e propriedades físico-químicas dos agentes.

A pele é formada por duas camadas, a saber: epiderme e derme. A epiderme, que é a camada mais externa da pele é constituída por cinco regiões distintas:

  • região córnea: possui duas sub-camadas, o extrato córneo descontínuo (mais superficial) e o extrato córneo contínuo. Esta região é constituída de células biologicamente inativas, que são continuamente renovadas (geralmente a cada 2 semanas no adulto), sendo substituídas por células provenientes das regiões mais profundas da epiderme. Durante esta migração para a superfície, as células sofrem um processo de desidratação e de polimerização do material intracelular, que resulta na queratinização celular, ou seja, na formação de proteína filamentosa denominada queratina.
  • região gordurosa: é constituída de lípides provenientes, principalmente, da ruptura de lipoproteínas durante o processo de queratinização.
  • região lúcida: constituída de células vivas em fase inicial de queratinização.
  • região germinativa: local onde ocorre a formação das células da epiderme e também da melanina.
  • a derme, que é formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a presença de vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo, embora não existem dados que demonstrem haver absorção através das glândulas citadas.

As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos:

  1. Absorção transepidérmica:

A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lípides existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Já as substâncias polares, de baixo peso molecular, penetram através da superfície externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente, embora não seja uma penetração muito fácil para os AT.

2. Absorção transfolicular:

O número de folículos pilosos varia de 40 a 800 por cm2, o que representa apenas 0,1 a 1% da superfície total da pele. Sendo assim, esta absorção não é tão significativa quanto a transepidérmica. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos, alcançando rapidamente a derme. É uma penetração fácil para os agentes químicos, uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química, seja ela lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica, pode penetrar pelos folículos. É uma absorção também importante para alguns metais.

Fatores que influem na absorção cutânea

São vários os fatores que podem influir na absorção através da pele. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes:

  • Fatores ligados ao organismo:
    • Superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher (média de 1,70 a 1,77 m2 no  homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico).
    • Volume total de água corpórea: Quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção pela pele. Quando comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular o que favoreceria a absorção cutânea. Este fato deve ser considerado, também, quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e, em conseqüência, maior hidratação do extrato córneo. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos.
    • Abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil;
    • Fluxo sangüíneo através da peIe: estudos demonstram que, em média, 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele, em um fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. Um fato a ser considerado é a gravidez. Durante a gestação ocorre alterações significativas no fluxo sangüíneo das mãos (aumentam 6 vezes) e pés (aumentam 2 vezes). Esse aumento no fluxo sangüíneo poderá influir na absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. Não foi detectada diferença entre o fluxo sangüíneo cutâneo de homens e mulheres não gestantes. Um fator a ser considerado é a vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a região, maior o fluxo sangüíneo no local.
    • Queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração;
    • Pilosidade: nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras;
  • Fatores ligados ao agente químico:
    • Volatilidade e viscosidade;
    • Grau de ionização;
    • Tamanho molecular.
  • Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele:
    • Vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, devido à diminuição da circulação sangüínea.
    • Veículos: podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra. Alguns veículos podem, também, absorver o ar de dentro dos folículos e da mesma maneira aumentar a absorção transfolicular.
    • Água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que  aquela do extrato totalmente seco. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes, o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.
    • Agentes tenso-ativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo quando presentes em pequenas concentrações. Alteram principalmente a absorção de substâncias hidrossolúveis, devido a modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam à queratina e com isto provocam a sua reversão de a para b hélice.
    • Solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químicos, pois removem lípides e lipoproteínas presentes no extrato córneo, tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com características hidro e lipossolúveis. Destaca-se, como um dos mais nocivos, a mistura clorofórmio: metanol (2:1).
  • Fatores ligados às condições de trabalho (quando se tratar de exposição ocupacional):
    • tempo de exposição;
    • temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos, para cada 10oC de aumento na temperatura.

Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem alterar parâmetros fisiológicos importantes e, consequentemente, a intensidade da absorção cutânea.

Ação dos agentes tóxicos sobre a pele

No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer:

  • Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. Ex.: ácidos e bases fortes.
  • Efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: o arsênio, benzeno, etc.
  • Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção: é o caso, por exemplo, dos inseticidas carbamatos (exceção feita ao Temik que é um carbamato com potente ação local).

Absorção pelo trato pulmonar

A via respiratória é a via de maior importância para Toxicologia Ocupacional. A grande maioria das intoxicações ocupacionais é decorrente da aspiração de substâncias contidas no ar ambiental. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2, a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos.

Gases e Vapores

Vias Aéreas Superiores (VAS)

Geralmente não é dada muita atenção para a absorção destes compostos nas vias aéreas superiores. Deve-se considerar, no entanto, que muitas vezes a substância pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetração até os alvéolos. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior, está ligada à hidrossolubilidade da substância. Quanto maior a sua solubilidade em água, maior será a tendência de ser retido no local. Visto sob este ângulo, a umidade constante das mucosas que revestem estas vias, constitui um fator favorável. Há, no entanto, a possibilidade da ocorrência de hidrólise química, originando compostos nocivos, tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. Ex.: tricloreto de fósforo + H2O  ®  HCl  + CO2; dióxido de enxofre (SO2) + H2O  ® ® ® ácido sulfúrico.

Isto é importante porque estes produtos formados, além dos efeitos irritantes, favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. Assim, nem sempre, a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos.

Alvéolos

Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato: uma gasosa formada pelo ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue.

As 2 fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o endotélio capilar. Diante de um gás ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras diferentes: como um veículo inerte, ou como meio reativo. Em outras palavras, o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um processo físico ou, ao contrário, combinar-se quimicamente com elementos do sangue. No primeiro caso tem-se a dissolução do AT no sangue e no segundo caso a reação química.

Dissolução do AT no sangue

Deve-se, neste caso, considerar o agente químico como o soluto e o sangue como solvente. Em relação ao soluto, o fator que influi na absorção pulmonar é a sua concentração no ar alveolar (pressão parcial). Na verdade se estabelece uma troca de moléculas entre o ar alveolar e o sangue, no sentido do local onde a pressão parcial é menor. Assim, se a pressão parcial no ar alveolar for maior que no sangue, ocorrerá absorção e se for maior no sangue do que no ar alveolar, haverá excreção. É evidente, portanto, a importância de fatores ambientais, tais como temperatura e pressão, já que estes fatores vão influir na pressão parcial de gases e vapores.

Em relação ao solvente, deve-se considerar a constituição do sangue. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas, lípides, etc.). Sendo assim, mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico, deve-se aqui, considerar a sua solubilidade no sangue. A importância deste fator surge de maneira mais evidente, quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Então, para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas, apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/concentração do AT no sangue, no momento em que se instala o equilíbrio. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do AT no sangue/concentração do AT no ar alveolar, para avaliar a solubilidade da substância.

Então um coeficiente baixo, ou seja denominador alto, implica em uma boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentração elevada do agente neste meio. No entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a saturação sangüínea será lenta, a retenção do agente neste local será mais longa e a transferência aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de distribuição é alto, os fenômenos inversos acontecem. Assim o K permite avaliar a concentração do AT no sangue conhecendo-se sua concentração no ar alveolar.

Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas tem espessura muito pequena (cerca de 1m) e superfície muito grande, não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue, poderá ser absorvido pelos pulmões.

É importante considerar também fatores fisiológicos, tais como a freqüência cardíaca e respiratória, que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e consequentemente a absorção. A influência destes fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. Assim, para substância de K baixo, ou seja, muito solúveis em água, o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. Já para a substância de K elevado (pouco solúvel no sangue), a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. Importante ressaltar que, no caso do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e, em conseqüência, a intensidade da absorção pulmonar .

 

Combinação Química do Agente Químico com o Sangue

Ao contrário da dissolução, que é puramente física, ocorre aqui uma fixação entre o AT e o sangue que dependerá da afinidade química entre estes dois elementos. No caso da combinação química, não ocorrerá um equilíbrio entre o AT presente no ar alveolar e no sangue. São várias as substâncias químicas que se ligam quimicamente ao sangue são monóxido de carbono (CO), chumbo, mercúrio, etc.

 

3.2.2.3.2 – Material particulado ou aerodispersóides

Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular, que ficam em suspensão no ar, por um período longo de tempo. Geralmente, somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1m atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. As partículas que possuem diâmetro maior ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório.

A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como:

  • Diâmetro da partícula: o diâmetro das partículas nem sempre indica o seu comportamento no aparelho respiratório. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Quanto maior o diâmetro aerodinâmico, menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. Assim, se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico, a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS).
  • Hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS, as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar, sem alcançar os alvéolos.
  • Condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água, originando partículas maiores. Influem na condensação a carga da partícula, as propriedades físico-químicas da substância, o tempo de retenção no trato respiratório, etc.
  • Temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas), o que provocará maior colisão das partículas e, consequentemente, sua maior condensação e maior retenção.
Mecanismos de retenção dos aerodispersóides

As partículas que medem mais do que 30m não conseguem penetrar no trato pulmonar, uma vez que, devido à força da gravidade, elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a penetração dessas partículas.

As partículas que apresentam diâmetro menor do que 30m , entretanto, são capazes de penetrar no trato pulmonar, sendo que o mecanismo de retenção e remoção das mesmas varia de acordo com a região do trato pulmonar.

Região nasofaríngea: nesta região, as partículas com diâmetro aerodinâmico entre 30 e 5m se depositam pelo processo de impactação. Como o diâmetro da partícula e a velocidade do ar inspirado são elevados e as vias dessa região tem uma mudança brusca de direção, as partículas se chocam com as paredes e ficam retidas

Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1m se depositam nessa região, por sedimentação. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região, as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade.

Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor do que 1m conseguem atingir esta região, onde se depositam por um processo de difusão. Como a velocidade do ar é praticamente nula, e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas), os aerodispersóides, devido ao movimento browniano, vão se chocando com as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes, onde se depositam.

Mecanismos de Remoção dos Aerodispersóides do Trato Pulmonar

Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Se assim fosse, calcula-se que, após 20-30 anos de trabalho, os mineiros deveriam ter cerca de 1 kg de partículas retidas em seus pulmões. No entanto, os estudos detectaram apenas cerca de 20g o que demonstra um eficiente sistema de remoção ou de “clearence” pulmonar. Os mecanismos de remoção vão depender do local de deposição. Assim:

Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco, associado ao movimento dos cílios, que vibram em direção à faringe. É o chamado movimento mucociliar.

Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presença de corpo estranho na região, pode auxiliar nesta remoção. Algumas substâncias tais como o SO2, amônea e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção nesta região.

Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado, através de um processo de migração, ainda bastante discutido. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose, realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região.

Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: – até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum); – até ao sistema linfático, através da penetração pelas paredes dos alvéolos.   A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região:

  • Na região nasofaríngea a velocidade é muito rápida. A remoção ocorre em minutos.
  • Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou horas. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas).
  • Na região alveolar a velocidade de clearence é lenta, podendo levar de dias até anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. As partículas presentes nos alvéolos, que não foram removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas Pneumoconioses.
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